martes, 21 de mayo de 2013

Para jugar a los Lego en nanomateriales

Uno de los tipos de nanomateriales que se usan en drug delivery son las vesículas (lipídicas o poliméricas), así que a los químicos nos interesa conocer todo acerca de su formación, y para eso necesitamos la ayuda de las matemáticas.


La formación de vesículas se puede ver como proceso de autoensamblaje en dos etapas:  1)  la molécula anfifílica forma una bicapa, que luego, 2) se cierra sobre sí misma para dar una vesícula.

En la descripción clásica, el factor determinante de la forma de estructuras autoensambladas anfifílicas es el tamaño de la fracción hidrofóbica que determina la curvatura de la interfase hidrofóbica-hidrofílica descrita como la curvatura media H y su curvatura gaussiana K, que están dadas según los radios de curvatura R1 y R2, como se muestra en la figura 1. La curvatura está relacionada con el parámetro de empaquetamiento superficial por:

Figura 1

donde v es el volumen hidrofóbico de la molécula, a el área interfacial, y l la longitud de cadena normal a la interfase. 

Las formas más sencillas que se suelen producir son esferas, cilindros y bicapas que se caracterizan por ciertos valores de empaquetamiento (tabla 1).
Tabla 1
Para obtener bicapas en un bloque de volumen v y longitud l se necesita ajustar el área de interfase hasta que el parámetro de empaquetamiento se aproxime a la unidad. Un ejemplo se muestra en la figura 2 para el copolímero de poli(butadieno)-óxido de polietileno, PB-PEO, donde una disminución de la relación hidrofóbico/hidrofílico (ya que el área de interfase aumenta en proporción a la longitud del bloque hidrofílico) produce cambios en la forma de las micelas de esféricas pasan a ser cilíndricas, que forman vesículas. 
Figura 2
La descripción hasta ahora ha sido puramente geométrica, porque la forma geométrica de las vesículas está relacionada con la termodinámica del proceso porque es una condición límite en los cálculos de energía libre. Para las moléculas anfifílicas, las dos principales contribuciones a la energía libre son la energía de interfase hidrofóbica/hidrofílica y la pérdida de entropía cuando las cadenas flexibles de polímero y surfactante son forzadas a ajustarse a los microdominios de la vesícula.

Los polímeros o bloques con baja entropía conformacional suelen tener cadenas rígidas con pocos grados de libertad, y bajo estas condiciones las moléculas anfifílicas se asocian en estructuras que minimizan el área superficial por unidad de volumen, que viene dada por

                                                                          Av=dΦ/l, 

donde Φ es la fracción volumétrica del dominio hidrofóbico y d es la dimensionalidad. La dimensionalidad toma su valor más bajo (d=1) en superficies planas, siendo para dominios cilíndricos (d=2) y esféricos (d=3). 

Otra cuestión interesante surge cuando los bloques tienden a formar preferencialmente una estructura determinada debido a enlaces químicos secundarios o a su funcionalidad. Además de la anisotropía de forma (excluyendo las interacciones de volumen), se conoce que dichos estados ordenados están ajustados por valencias secundarias como la interacción culómbica, interacciones π-π, enlaces de hidrógeno, e interacciones dipolares. 


El borde circular del disco bicapa proporciona una energía lineal Edisk, donde γ es la tensión lineal. Flexionar la bicapa a vesículas cerradas requiere una energía de flexión Ebend, donde κ es el módulo de flexión. Como, para un área dada, el radio de disco es el doble que el área de la vesícula, el balance entre la tensión lineal y la energía de flexión define un número de “tamaño mínimo de vesícula” tal que 

                                                                     Rv=2κ/γ.

En otras palabras: las vesículas se forman cuando la elasticidad de flexión de la bicapa es baja y la tensión superficial es alta.

Los lípidos estándar y estructuras poliméricas similares tienen una solubilidad molecular tan baja que la conformación y el tamaño normalmente no es un producto de los procesos de intercambio y equilibrio sino que está determinada por las condiciones de preparación (formando las llamadas “vesículas de no equilibrio”). El tamaño de la vesícula depende, entonces, menos de la termodinámica que de los aspectos de no-equilibrio del proceso de formación. Así que el diámetro de vesícula depende del método de preparación  (rehidratación, electro-absorción, disolución directa en agua y fluidoscomprimidos en mi caso). Su tamaño puede reducirse por extrusión a través de membranas de policarbonato con un tamaño de poro de 50 y 800 nm. Por lo tanto, el intervalo de tamaño va desde las vesículas gigantes unilamelares (GUVs por sus siglas en inglés) de muchas decenas de micrómetros a las pequeñas unilamelares (SUVs) (<50 nm) siempre que se tenga un tamaño mínimo de vesícula como el definido anteriormente.

Las vesículas hechas de lípidos o liposomas, son objetos perfectamente cerrados y-cuando se perforan- tienden a cerrarse sobre sí mismas otra vez, porque la pérdida de energía debida a su apertura es mucho mayor a la energía térmica. De aquí se puede deducir que la tensión superficial suficientemente alta debió  ser un pre-requisito para la evolución y función de las células vivas.

La forma final de una vesícula será aquella que minimice la energía de flexión para un número determinado de moléculas anfifílicas en las monocapas interior y exterior. Es decir, que depende del proceso de preparación de la vesícula se pueden obtener formas esféricas, tubulares, achatadas por los polos, estrelladas, que pueden asignarse dentro de un diagrama de fase. 
El diagrama de fase está parametrizado en términos de relación volumen-área adimensional v=6π1/2VA-3/2 y la diferencia de área ∆A=Ain- Aout. La relación v se define como aquella para la que las vesículas esféricas tienen un valor máximo de v=1. ∆A es la diferencia de área entre las partes interior y exterior de la bicapa. Una diferencia grande de área ∆A>1 tiende a curvar la membrana externa (la parte superior del diagrama de fase), mientras que un valor más pequeño o negativo de ∆A<1 produce formas curvadas hacia el interior (parte de abajo del diagrama de fase).

Sin embargo, las vesículas poliméricas pueden tener formas que no existen en las lipídicas. El género es una cantidad que en geometría diferencial representa el número de orificios en una partícula. Así, una esfera tiene género 0, una rosquilla, toroide o una taza tienen de género la unidad; botones con dos agujeros tienen g=2. Los bloques de copolímero pueden tener fácilmente una g>100. 


1) Esta entrada participa en la Edición 4.1231 del Carnaval de Matemáticas cuyo anfitrión es el blog Matemáticas interactivas y manipulativas 

2) y  también participa en el XXV Carnaval de la Química alojado en el blog “ISQCH – Moléculas a reacción

3) Si algún matemático detecta alguna barbaridad, ¡por favor corríjanme!

Referencias bibliográficas

Antonietti, M., & Förster, S. (2003). Vesicles and Liposomes: A Self-Assembly Principle Beyond Lipids Advanced Materials, 15 (16), 1323-1333 DOI: 10.1002/adma.200300010

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